Jansová H., Macháček M., Wang Q., Hašková P., Jirkovská A., Potůčková E., Kielar F., Franz K.J., Šimůnek T. Comparison of various iron chelators and prochelators as protective agents against cardiomyocyte oxidative injury. Free Radic Biol Med. 2014; 74: 210-221. [IF: 5,736]
Tato publikace se zabývá studiem nových, oxidačním stresem aktivovatelných, prochelátorů železa a jejich využitím v prevenci oxidačního poškození srdečních buněk. Jedná se o nový koncept ochrany tkání. Vynikajících výsledků dosahovaly prochelátory odvozené od aroylhydrazonových chelátorů železa a to zejména salicylaldehydisonikotinoylhydrazonu (SIH). Výsledky této práce sloužily jako podklad pro další výzkum vlastností nadějných prochelátorů a také přípravu nových analogů chelátoru železa SIH. Tato publikace byla vydána v časopise Free Radical Biology & Medicine, který je jedním ze dvou nejvýznamnějších světových periodik v oblasti redoxní biologie. Práce získala 1. místo v soutěži o nejlepší publikaci za rok 2014 pořádané Českou společností pro experimentální a klinickou farmakologii a toxikologii ČLS JEP v kategorii TOXIKOLOGIE.
Lenčo J., Lenčová-Popelová O., Link M., Jirkovská A., Tambor V., Potůčková E., Stulík J., Šimůnek T., Štěrba M. Proteomic investigation of embryonic rat heart-derived H9c2 cell line sheds new light on the molecular phenotype of the popular cell model. Exp Cell Res. 2015; 339: 174-186. [IF: 3,378]
V rámci této práce byl poprvé globálně charakterizován fenotyp buněčné linie H9c2, která je široce používaným a oblíbeným modelem v oblasti experimentálního kardiovaskulárního výzkumu, včetně studia antracyklinové kardiotoxicity. Pomocí moderních proteomických nástrojů jsme odhalili, že fenotyp H9c2 buněk se od fenotypu adultních i neonatálních kardiomyocytů, které mají v experimentech zastupovat, značně liší. Za pozornost stála především absence proteinů, které jsou nezbytné pro vytváření myofibril či dokonce pre-myofibril příčně pruhovaného svalstva, a proteinů důležitých pro metabolismus svalových buněk obecně. V souladu s těmito kvalitativními nálezy fenotypová odpověď H9c2 buněk na antracyklinové cytostatikum doxorubicin nezahrnovala typické charakteristiky kardiotoxicity. Naše práce tak jako první poukázala na značný nesoulad mezi fenotypem H9c2 buněk a jejich obvyklým použitím ve výzkumu. Důležité primární proteomické nálezy byly ověřeny tradičními komplementárními technikami a dále cílenou shotgun proteomickou analýzou (tato technika byla časopisem Nature Methods zvolena metodou roku 2012). Tato naše publikace byla oceněna Cenou Josefa Chmelíka za nejlepší českou proteomickou publikaci roku 2015.
Lenčová-Popelová O, Jirkovský E, Jansová H, Jirkovská-Vávrová A, Vostatková-Tichotová L, Mazurová Y, Adamcová M, Chládek J, Hroch M, Pokorná Z, Geršl V, Šimůnek T, Štěrba M. Cardioprotective effects of inorganic nitrate/nitrite in chronic anthracycline cardiotoxicity: Comparison with dexrazoxane. J Mol Cell Cardiol. 2016; 91: 92-103. [IF: 4,874]
V této práci jsme proto analyzovali kardioprotektivní účinek anorganického dusičnanu a dusitanu vůči chronické antracyklinové kardiotoxicitě u králíka a výsledek jsme porovnali s dexrazoxanem, který je prokazatelně účinný v klinické praxi. Parenterálně podávaný dusitan navodil významnou protekci, a to především díky ochraně před poškozením mitochondrií a před apoptotickou smrtí kardiomyocytů, což bylo potvrzeno i na úrovni in vitro. Tento protektivní potenciál byl ovšem pouze omezený, což bylo zřejmé při porovnání s dexrazoxanem, který byl za stejných podmínek vysoce účinný. Poprvé jsme také ukázali, že dexrazoxan navozuje významnou depleci topoisomerasy II beta v myokardu/kardiomyocytech, čímž se významně liší od anorganického dusitanu. Tento enzym je nově považován za zásadní molekulární cíl pro antracykliny v kardiomyocytech, což může vysvětlit podstatně větší kardioprotektivní účinnost této intervence.
Adamcova M, Lencova-Popelova O, Jirkovsky E, Mazurova Y, Palicka V, Simko F, Gersl V, Sterba M. Experimental determination of diagnostic window of cardiac troponins in the development of chronic anthracycline cardiotoxicity and estimation of its predictive value. Int J Cardiol. 2015; 201: 358-67. [IF = 4,638]
Srdeční troponiny jsou diskutovány jako nadějné markery toxického poškození myokardu antracyklinovými cytostatiky. Na rozdíl od I/R poškození myokardu ovšem není známé diagnostické okno tohoto biomarkeru při tomto patologickém stavu, což komplikuje interpretaci výsledů řady experimentálních i klinických studií. V této práci jsme proto poprvé systematicky hodnotili uvolňování srdečního troponinu T a I do krve králíků pomocí vysokosensitivních metod v průběhu rozvoje chronické antracyklinové kardiotoxicity na experimentálním modelu u králíka. Dosažené výsledky ukázaly, že se diagnostické okno těchto biomarkerů se v případě chronické kardiotoxicity poměrně významně liší od infarktu myokardu a že lepší prediktivní hodnotu pro budoucí rozvoj srdeční dysfunkce po podání antracyklinů má spíše stanovení s delším odstupem od poslední dávky.
Rathouska J., Jezkova K., Nemeckova I., Nachtigal P. Soluble endoglin, hypercholesterolemia and endothelial dysfunction. Atherosclerosis. 2015; 243: 383-388. [IF: 3,942].
Tato naše práce publikovaná v prestižním časopise Atherosclerosis kriticky analyzovala výsledky, které byly publikovány ve vztahu k významu membránového a solubilního endoglinu k rozvoji endotelové dysfunkce. Dále jsme zde poprvé posali korelaci mezi hladinami cholesterolu (hypercholesteromií) a hladinami solubilního endoglinu.
Nemeckova I., Serwadczak A., Oujo B., Jezkova K., Rathouska J., Fikrova P., Varejckova M., Bernabeu C., Lopez-Novoa J.M., Chlopicki S., Nachtigal P. High soluble endoglin levels do not induce endothelial dysfunction in mouse aorta. PLoS One. 2015; 10: e0119665. [IF: 3,057]
První práce, která studovala vliv vysokých hladin solubilního endoglinu na cévní endotel v aortě. Práce prokázala, že samotné vysoké hladiny solubilního endoglinu nevedou k poškození cévního endotelu, což vytvořilo podklad pro následující práci, která se zaměřila kombinaci vysokých hladin solubilního endoglinu a hypercholesterolemie na cévní endotel aorty.
Najmanová I, Pourová J, Vopršalová M, Pilařová V, Semecký V, Nováková L & Mladěnka P. The flavonoid metabolite 3-(3-hydroxyphenyl)propionic acid formed by human microflora decreases arterial blood pressure in rat. Mol Nut Food Chem 2016; 60(5): 981-91 [IF: 4,6]
Podle některých epidemiologických studií má podání stravy bohaté na flavonoidy protektivní vliv na kardiovaskulární systém. Vzhledem k velmi nízké biodostupnosti flavonoidů a malé aktivitě jejich lidských metabolitů (konjugátů), je pravděpodobné, že se na jejich účincích podílejí i jejich metabolity tvořené lidskou mikroflórou v tlustém střevě. V této studii jsme poukázali na vasorelaxační účinek 3-(3-hydroxyfenyl)propionové kyseliny a popsali mechanismus účinku na hladkém svalu potkanní aorty. Současně jsme potvrdili snížení krevního tlaku a absenci přímých účinků na srdce u potkanech in vivo podmínkách. Časopis Molecular Nutrition & Food Research je v sekci WoS „Food Science & Technology“ na nejvyšší příčce mezi časopisy, které publikují originální (ne přehledové) články.
Šesták V., Stariat J., Cermanová J., Potůčková E., Chládek J., Roh J., Bureš J., Jansová H., Průša P., Štěrba M., Mičuda S., Šimůnek T., Kalinowski D.S., Richardson D.R., Kovaříková P. Novel and potent anti-tumor and anti-metastatic di-2-pyridylketone thiosemicarbazones demonstrate marked differences in pharmacology between the first and second generation lead agents. Oncotarget. 2015; 6(40): 42411-42428. [IF: 5,008]
Práce je zaměřena na komplexní studium metabolismu a farmakokinetiky dvou thiosemikarbazonových chelátorů železa Dp44mT a DpC u potkana. Práce vznikla v rámci dlouhodobé spolupráce se skupinou prof. D. Richardsona (University of Sydney). Hlavním cílem bylo objasnit vliv farmakokinetiky a metabolismu na rozdílnou účinnost a toxicitu. Pro analýzu biologických vzorků odebraných po aplikaci obou látek potkanovi jsme vyvinuli vysoce citlivé a selektivní bioanalytické metody (UHPLC-MS/MS). Výpočet farmakokinetických paramentů byl proveden s využitím pokročilé farmakokinetické analýzy, včetně populačního modelování. Toxicita a účinnost obou parentních látek i jejich metabolitů byla studována in vitro na několika nádorových i nenádorových liniích. Tato studie odhalila významný rozdíl ve farmakokinetice obou strukturně velmi blízkých potenciálních léčiv. Na rozdíl od Dp44mT, které je rychle metabolizováno, vykazovalo DpC významně delší biologický poločas i vyšší expozici. Metabolická přeměna vedla ke ztrátě protinádorového účinku i toxicity. Tato studie přinesla první data o osudu nových chelatačních léčiv v organismu a byla jedním z významných podkladů pro vstup DpC do první fáze klinického hodnocení (ClinicalTrials.gov Identifier NCT02688101).
Machacek M., Demuth J., Cermak P., Vavreckova M., Hruba L., Jedlickova A., Kubat P., Simunek T., Novakova V., Zimcik P. (2016): Tetra(3,4-pyrido)porphyrazines Caught in the Cationic Cage: Toward Nanomolar Active Photosensitizers. J Med Chem 2016; 59: 9443-9456. [IF = 5,589]
V této práci jsme se zaměřili na zcela novou originální skupinu fotosensitizérů – tetrapyridoporfyraziny a zkoumali jsme vliv periferní substituce na fotodynamickou aktivitu. Jedna z látek obsahující kvarternizované dusíky, které uzavřely hydrofobní jádro do kationické klece, vykázala díky tomuto unikátnímu seskupení velmi dobré fotofyzikální vlastnosti ve vodě a vysokou fotodynamickou aktivitu vůči velké řadě buněčných linií i endotelovým buňkám s hodnotami IC50 okolo 5 nM. To jsou hodnoty, které jsou řádově lepší než pro nejlepší klinicky používané fotosensitizéry v současné době. Navíc byla tato látka bez aktivace extrémně málo toxická (opět minimálně řádově menší vlastní toxicita než pro klinicky používané fotosensitizéry) a má tak vysoký potenciál pro další výzkum.
Machacek M., Cidlina A., Novakova V., Svec J., Rudof E., Miletin M., Kucera R., Simunek T., Zimcik P. Far-Red-Absorbing Cationic Phthalocyanine Photosensitizers: Synthesis and Evaluation of the Photodynamic Anticancer Activity and the Mode of Cell Death Induction. J Med Chem 2015; 58: 1736-1749. [IF = 5,447]
Součástí této práce bylo srovnání fotodynamické protinádorové aktivity látek s (aza)ftalocyaninovým jádrem a různě umístěnými kationickými substituenty (periferní nebo neperiferní poloha). Nejúčinnější látka z této série byla srovnatelná s klinicky používanými látkami a navíc byla schopná aktivace světlem v blízké infračervené oblasti, což ji činí velmi zajímavou pro léčbu hlouběji uložených tkání. Přínos této práce spočívá také v originální časosběrné fluorescenční mikroskopii buněk. Díky této originální metodě jsme mohli sledovat změny jednotlivých subcelulárních struktur po aktivaci fotosensitizéru světlem a vysvětlit tak sled dějů uvnitř buňky, které vedou k její smrti po fotodynamickém zásahu. Článek získal ocenění časopisu J. Med. Chem. „Highly Cited Article of 2015“.
Vitverova B, Blazickova K, Najmanova I, Vicen M, Hyspler R, Dolezelova E, Nemeckova I, Tebbens JD, Bernabeu C, Pericacho M, Nachtigal P. Soluble endoglin and hypercholesterolemia aggravate endothelial and vessel wall dysfunction in mouse aorta. Atherosclerosis. 2018; 271: 15-25 [IF = 4,239] (přijato v roce 2017)
Tato práce navazuje na předchozí studie o duálním vlivu vysokých hladiny solubilního endoglinu a hypercholesterolemie na cévní endotel. Zde jsme poprvé ukázali, že vysoké hladiny solubilního endoglinu dlouhodobě prohlubují endotelovou dysfunkci díky ovlivnění endoglin/eNOS dependentní signalizace.
Říha M, Hašková P, Martin J, Filipský T, Váňová K, Vávrová J, Holečková M, Homola P, Vítek L, Palicka V, Šimůnek T& Mladěnka P. Protective Effects of D-Penicillamine on Catecholamine-Induced Myocardial Injury. Oxid Med Cell Longev 2016; article ID 5213532 [IF = 4,4]
V této práci jsme se zaměřili na sledování vlivu D-penicilaminu na isoprenalinový model srdečního poškození. Ukázali jsme, že jak nižší (11 mg/kg) tak vyšší dávka (44 mg/kg) D-penicilaminu snižuje mortalitu po podání isoprenalinu u potkanů. Analýza dalších parametrů potvrdila příznivý vliv nižší ale ne už vyšší dávky. In vitro studie na kardiomyocytech naše výsledky potvrdila. Je také možné, že se na účinku podílí i chelatace iontů železa, jak bylo ukázáno v dalších in vitro experimentech.
Mladěnka P, Applová L, Patočka J, Costa VM, Remiao F, Pourová J, Mladěnka A, Karlíčková J, Jahodář L, Vopršalová M, Varner KJ, Štěrba M; TOX-OER and CARDIOTOX Hradec Králové Researchers and Collaborators. Comprehensive review of cardiovascular toxicity of rugs and related agents. Med Res Rev. 2018 [IF = 8,763]
V této komplexní práci jsme shrnuli nejvýznamnější látky (léčiva, zneužívané látky a toxiny), jejichž podávání nebo i náhodné požití může vést k poškození srdce nebo cév. Tyto látky byly klasifikovány podle hlavního cílového orgánu toxicity (srdce, cévy nebo obojí) a dále podle přesného mechanismu toxicity. Součástí práce bylo i stručné shrnutí současných terapeutických možností léčby těchto toxických účinků.
Bures J., Jirkovska A., Sestak V., Jansova H., Karabanovich G., Roh J., Sterba M., Simunek T., Kovarikova P. Investigation of novel dexrazoxane analogue JR-311 shows significant cardioprotective effects through topoisomerase IIbeta but not its iron chelating metabolite. Toxicology 2017; 392:1-10. [IF: 3,582]
Práce byla zaměřena na komplexní in vitro hodnocení nového analogu DEX- JR-311 z pohledu kardioprotektivního, antiproliferativního účinku, jeho chelatační aktivity a interakce s TOP2B. V této studii jsme odhalili, že záměna methylu za oxoskupinu na spojovacím řetězci DEX, je výhodná z pohledu farmakodynamického účinku, avšak je zodpovědná za omezenou stabilitu nového analogu. Výsledky této práce jsou významným příspěvkem pro objasnění vztahu struktura-účinek a ke studiu mechanismu kardioprotektivního působení dexrazoxanu a nových analogů.
Štěrba M, Popelová O, Vávrová A, Jirkovský E, Kovaříková P, Geršl V, Šimůnek T. Oxidative stress, redox signaling, and metal chelation in anthracycline cardiotoxicity and pharmacological cardioprotection. Antioxid Redox Signal. 2013; 18:899-929. [IF: 7,667]
Vyzvaný přehledový článek, kde je kriticky zhodnocena role oxidačního stresu v patofyziologii antracyklinové kardiotoxicity. Práce poukazuje na diskrepance při interpretaci akutních vs. chronických kardiotoxicitních studií a kriticky hodnotí tradiční teorii antracyklinové kardiotoxicity (železem-katalyzovaná tvorba volných kyslíkových radikálů) a prezentuje možné alternativní teorie, včetně v posledních letech nejvíce studované role topoisomerasy IIβ. Práce byla již více než 100x citována.