Oblasti výzkumu

Kardiovaskulární toxicita léčiv patří mezi závažné komplikace farmakoterapie s potenciálně významnými zdravotními i socioekonomickými následky. Tento druh toxicity často zůstává neodhalen v průběhu rutinního preklinického hodnocení léčiv a nezřídka je rozpoznán až po jejich zavedení do klinické praxe. Potenciál poškození srdce a cév byl identifikován u řady běžně užívaných skupin léčiv (např. nesteroidních antiflogistik, antivirotik či lokálních anestetik), nejčastěji je však tento druh toxicity spojován s některými protinádorovými léčivy. Mezi nejobávanější formy kardiovaskulární toxicity patří chronické srdeční selhání, neboť často zůstává klinicky němé v průběhu samotné protinádorové léčby a projeví se až s odstupem mnoha měsíců či dokonce let po úspěšné léčbě malignity. Výsledkem může být negativní vliv na celkovou morbiditu a mortalitu pacientů přeživších nádorové onemocnění.

Mnozí autoři se navíc domnívají, že v současnosti nejvíce diskutovaná symptomatická kardiovaskulární toxicita protinádorových léčiv je pouze pomyslnou „špičkou ledovce“, přičemž skutečný rozsah celého problému může být podstatně větší. Protinádorová léčiva v běžně užívaných dávkách navozují daleko častěji pouze subklinické poškození kardiovaskulárního systému, které se však projeví v dlouhodobém horizontu s přispěním přidružených kardiovaskulárních onemocnění a rizikových faktorů. Tyto úvahy podpořilo i třicetileté sledování pacientů, kteří v dětském věku prodělali nádorové onemocnění a úspěšnou léčbu chemoterapeutiky. V této skupině bylo nalezeno až 15-krát vyšší riziko srdečního selhání a 10-krát vyšší riziko ischemické choroby srdeční oproti běžné populaci (Oeffinger et al. 2006). V tomto ohledu stojí za připomenutí, že onemocnění kardiovaskulárního systému patří ve vyspělém světě mezi nejčastější příčiny úmrtí a to právě spolu s nádorovými onemocněními.

Nejvyšší riziko srdečního poškození a rozvoje srdečního selhání je bezesporu spojeno s antracyklinovými antibiotiky (doxorubicin, daunorubicin, epirubicin), která stále patří k nejúčinnějším a nejčastěji užívaným chemoterapeutickým látkám. I přes riziko kardiotoxicity jsou antracykliny často nasazovány k léčbě akutních leukemií u dětí. Molekulární mechanizmy chronické antracyklinové kardiotoxicity nejsou navzdory mnohaletému studiu známy. Tradičně je nejvíce přijímána hypotéza zdůrazňující úlohu cytotoxicky působících volných kyslíkových radikálů, které vznikají za katalytického působení redoxně aktivních iontů železa. Tato hypotéza byla nicméně poněkud oslabena neúspěchem klasických antioxidantů v klinických studiích (Gianni et al. 2008; Šimůnek et al. 2009). Jediným klinicky účinným kardioprotektivem je dexrazoxan (ICRF-187, CardioxaneTM), který je metabolizován na hydrofilní hydrolytický produkt ADR-925, vázající volné ionty železa. Naše skupina jako první nedávno publikovala data prokazující, že dexrazoxan chrání myokard nejen před degenerativními změnami, ale i programovanou buněčnou smrtí kardiomyocytů – apoptózou (Popelová et al. 2009). S ohledem na možné nežádoucí účinky a vysokou cenu je v současnosti dexrazoxan podáván pouze cca 7 % evropských pacientů léčených antracykliny. Je třeba zdůraznit, že kardioprotektivní účinek tohoto léčiva byl objeven zcela náhodou, a zřejmě proto byla doposud věnována velmi malá pozornost vztahu jeho struktury a účinku a možné optimalizaci farmakologického profilu tohoto unikátního léčiva. V nedávné době bylo navíc zjištěno, že dexrazoxan by mohl chránit myokard i před ischemicko-reperfuzním poškozením a zřejmě i katecholaminovou kardiotoxicitou. Kardioprotektivní potenciál byl naší skupinou nedávno prokázán i u dalších selektivních intracelulárních chelátorů železa (Šimůnek et al. 2005; Štěrba et al. 2006; Štěrba et al. 2007; Mladěnka et al. 2009). Kromě klasických chemoterapeutik je kardiotoxicita prokázanou komplikací i u řady nových biologicky cílených protinádorových léčiv (např. trastuzumab, sunitinib, sorafenib nebo lapatinib) (Force et al. 2011). Je tedy zřejmé, že tento problém zůstává vysoce aktuálním i v nové éře protinádorové léčby. Vedle poškození srdce mají klasická chemoterapeutika i nová biologicky cílená léčiva řadu nežádoucích a toxických účinků na cévy. Z praktických důvodů si zvláštní pozornost zasluhují léčiva navozující endotelovou dysfunkci, která může mj. akcelerovat rozvoj aterogenního procesu. Vaskulární toxicita protinádorové léčby tak s přispěním dalších rizikových faktorů (např. dyslipidemie) může zásadním způsobem spoluurčovat celková kardiovaskulární rizika léčby.

Hledání molekulární podstaty kardiovaskulární toxicity různých protinádorových léčiv spolu s komplexním výzkumem možností farmakologické kardioprotekce - při zachování (případně zvýšení) antineoplastické účinnosti - je proto hlavním cílem výzkumu tohoto univerzitního výzkumného centra.

Kromě negativních důsledků vaskulární toxicity léčiv se zabýváme i možností terapeutického využití cílené vaskulární toxicity. Jedním z klinicky osvědčených přístupů je tzv. na cévy cílená fotodynamická terapie (vascular-targeted photodynamic therapy, VTP), která se zejména užívá v léčbě obtížně operovatelných solidních nádorů (Agostinis et al. 2011). Fotodynamická terapie je založena na schopnosti léčiva (tzv. fotosensitizéru) generovat po ozáření lokálně působící cytotoxické působky (např. singletový kyslík). Hlavním cílem VTP je narušení cévního zásobení nádoru (Preise et al. 2011). Tato léčba je velmi dobře řiditelná a personalizovatelná, protože se projeví pouze v ozářené oblasti. Výsledek patrně příznivě ovlivňuje kombinace s moderními antiangiogenními léčivy (např. bevacizumabem, sunitinibem, sorafenibem). Mezi klinicky úspěšné fotosenzitizéry tohoto typu patří např. talaporfin (AptocineTM), který je v současnosti již ve III. fázi klinického hodnocení pro léčbu hepatocelulárního karcinomu a jaterních metastáz kolorektálního karcinomu. Jedním z dílčích cílů projektu UNCE proto je vývoj nových, hydrofilních fotosenzitizérů s potenciálem užití při VTP a studium jejich vaskulárních účinků.

Kromě vlastního účinku studovaných látek se také zabýváme možnostmi užití pokročilých lékových forem ("advanced drug delivery“). V případě antracyklinů se nabízí hodnocení omezení kardiotoxicity prostřednictvím lékových forem umožňujících pasivní cílenou distribuci. V případě některých látek s relativně malou lipofilní molekulou se jako vhodný přístup nabízí transdermální aplikace, tedy podání přes kůži. Tato cesta podání léčiva nabízí mnoho výhod oproti konvenčním metodám, např. udržení stabilní plazmatické hladiny, zamezení metabolizace po prvním průchodu játry, omezení některých nežádoucích účinků a interakcí.

Reference

  • Agostinis P. et al. Photodynamic therapy of cancer: an update. CA Cancer J Clin. 2011;61(4):250-81.
  • Force T. and Kolaja KL. Cardiotoxicity of kinase inhibitors: the prediction and translation of preclinical models to clinical outcomes. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(2):111-26
  • Gianni L. et al. Anthracycline cardiotoxicity: from bench to bedside. J Clin Oncol. 2008;26(22):3777-84.
  • Preise D. et al. Antitumor immunity promoted by vascular occluding therapy: lessons from vascular-targeted photodynamic therapy (VTP). Photochemical & Photobiological Sciences 2011;10(5): 681-688.
  • Mladěnka P. et al. The novel iron chelator, PCTH, reduces catecholamine-mediated myocardial toxicity. Chem Res Toxicol 2009;22:208-17.
  • Oeffinger KC. et al. Childhood Cancer Survivor Study. Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med. 2006;355(15):1572-82.
  • Popelová O. et al. Dexrazoxane-afforded protection against chronic anthracycline cardiotoxicity in vivo: effective rescue of cardiomyocytes from apoptotic cell death. Br J Cancer. 2009;101(5):792-802.
  • Šimůnek T. et al. Study of daunorubicin cardiotoxicity prevention with pyridoxal isonicotinoyl hydrazone in rabbits. Pharmacol Res. 2005;51(3):223-31.
  • Šimůnek T. et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: overview of studies examining the roles of oxidative stress and free cellular iron. Pharmacol Rep. 2009;61(1):154-71.
  • Štěrba M. et al. Cardioprotective effects of a novel iron chelator, pyridoxal 2-chlorobenzoyl hydrazone, in the rabbit model of daunorubicin-induced cardiotoxicity. J Pharmacol Exp Ther. 2006;319(3):1336-47.
  • Štěrba M. et al. Iron chelation-afforded cardioprotection against chronic anthracycline cardiotoxicity: a study of salicylaldehyde isonicotinoyl hydrazone (SIH). Toxicology. 2007;235(3):150-66.

© 2017 Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové, Akademika Heyrovského 1203, 500 05 Hradec Králové, Czech Republic
Website information | Powered by Kentico